2019xin型冠状病du（简称xin冠病毒）在全球范围大流行，根据WHO官网统计数据，截至北京时间2021年05月19日，全球累计报告超过1.6亿病例，死亡超过339万。目前由于xin冠病毒的zhi疗目前仍以对症zhi疗为主，暂且没有有效的zhi疗药物，所以大家把目光更多的聚焦在疫苗的研发上。

图一：截至2021年5月19日，全球xin冠yi情分布，来源：WHO官网

     据世界卫生组织（WHO）统计，目前全球正在从8种不同种类的技术平台开展xin冠疫苗的研发，分别为灭活疫苗、非复制型载体疫苗、复制型载体疫苗、减毒活疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗、蛋白亚单位疫苗和病毒样颗粒（VLP）疫苗。以上8种技术平台又可以分为经典技术路线、基因重组技术体外表达抗原路线及基因重组或用遗传物质直接体内表达抗原路线三类。

根据WHO官网统计数据，截至北京时间2021年05月14日，全球共计有284种疫苗在研，其中100种已经进入临床试验，184种处于临床前阶段，且有多款疫苗获批上市或附条件上市。具体数据见下表：

表一：截至2021年05月14日WHO官网统计全球xin型冠状病毒疫苗研究情况

    本文主要对不同技术平台的优势和局限性进行介绍，对不同技术研发的疫苗特性

进行梳理、汇总和比较，希望为疫苗的研发和使用提供参考。

1. 经典技术路线

灭活疫苗主要是通过在细胞基质上对病毒进行培养，然后用物理或化学方法将具有gan染性的病毒杀死但同时保持其抗原颗粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。灭活疫苗研发技术是比较成熟的疫苗研发技术，具有生产工艺简单、制备和产业化技术平台成熟、稳定性好、使用安全等优势。此外，灭活疫苗质控点和评价方法也比较明确，而且通常都有较好的安全性和免疫原性。与新型疫苗技术相比，能够更快的启动研发流程。但是灭活疫苗也存在其局限性，其产能受到细胞和病毒的培养、毒株以及多级种子库建立的限制，主要ji活ti液免疫，单剂次接种免疫原性弱，需要多次接种维持免疫效果，需要使用佐剂来提升免疫原性，灭活疫苗的制作对灭活工艺的要求较高，且生产对生物安全等级要求较高。目前国内已3有种灭活疫苗附条件批准上市使用，分别为国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司、北京科兴中维生物技术有限公司和国药集团中国生物武汉生物制品研究所有限责任公司。其国药集团中国生物北京生物制品研究所有限责任公司的灭活疫苗为shou家获批的国产xin冠病毒灭活疫苗， 且已经于2021年5月7号被加入WHO组织的紧急使用清单 ，为该疫苗在全球推广使用打开了绿灯。深圳康泰生物的xin冠灭活疫苗已经进入临床Ⅲ期试验了，医科院昆明所的xin冠灭活疫苗进入临床Ⅱ期试验。

减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，使其发生变异，获得毒性减弱甚至无毒性作用的病原体变异株，但该变异体仍保留其免疫原性，将活的病毒变异株作为疫苗接种到机体，不会引起疾病的发生，但病原体可以在机体内诱导免疫反应，达到获得免疫保护的作用。属于第二代疫苗。减毒活疫苗的研发历史较长，技术相对成熟，主要优势表现在：

（1）减毒活疫苗，具有免疫li强、作用时间长的优点；由于免疫原性强一般不需要添加佐剂，免疫剂次比较少；

（2）由于是活的病原体，有再增殖的特性，所以存在水平传播的可能性，能够扩大免疫效果，增强群体免疫屏障；

（3）减毒活疫苗生产价格一般比较低廉。

虽然减毒活疫苗由于是活病毒制成具明显优势，但同时也由于是活病毒，可能对环境造成污染和引发交叉gan染，且对产品的保存和运输环节要求较高，要求实验室或者生产车间的生物安全级别为三级，这对大部分实验室和生产车间而言需要很大的投入。减毒活疫苗在安全性上具有潜在的致病危险，有可能因发生逆行突变而在人体内恢复毒力。美国和印度共同研制的xin冠减毒疫苗已于2020年12月进入Ι期临床试验。

2. 基因重组技术体外表达抗原的蛋白亚单位疫苗和VLP疫苗

蛋白亚单位疫苗是基于已发布的病毒基因序列，将病毒目的抗原基因通过重组的方式构建在表达载体上，再转化到细菌、酵母、哺乳动物或昆虫细胞中，诱导表达出抗原蛋白，zui后纯化后制成疫苗。与经典技术路线相比，蛋白亚单位疫苗优势为

（1）生产工艺的安全性高

（2）疫苗产能更高，等适合于规模化生产

（3）疫苗安全性好，不存在gan染风险

（4）疫苗稳定性相对较好。

存在的挑战主要由于蛋白亚单位疫苗是取病原体的一部分蛋白作为抗原，其免疫原性弱，一般需要添加佐剂增强，且产生的免疫记忆效应可能较弱。安徽智飞龙科马重组xin冠疫苗获批在国内紧急使用，在乌兹别克斯坦获批正式上市，是国际上di一个获批临床使用的xin冠病毒重组亚单位蛋白疫苗。三叶草生物制药有限公司重组蛋白xin冠疫苗已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段,华西医院/威斯克公司重组蛋白疫苗已进入Ⅱ期临床试验阶段，丽珠单抗与中国科学院生物物理研究所合作研发的重组蛋白疫苗进入Ι/Ⅱ期临床试验阶段，国药集团在研发的重组蛋白疫苗已获批临床。

VLP（病毒样颗粒）是由病毒的一种或几种衣壳蛋白在异源系统内自我组装成的与天然病毒粒子结构相同或相似，但不含病毒遗传物质的高度结构化的空心颗粒。其优势在于是较为安全有效的抗原，且本身还具有佐剂功能。但由于该疫苗的生产环节复杂，故疫苗的生产速度相对较慢。

3. 基因重组或用遗传物质直接体内表达抗原的病毒载体疫苗（复制型、非复制型）、核酸类（DNA和mRNA）疫苗

病毒载体疫苗是指将特定病毒作为遗传信息的载体，用基因工程技术将外源性抗原基因植入到病毒基因组内并转染细胞获得重组病毒，获得的重组病毒能在机体内利用宿主的遗传物质进行表达目的抗原蛋白，并诱导机体产生相应抗体，从而达到免疫接种的目的。病毒载体疫苗根据病毒载体能否产生活的子代病毒分为复制型和非复制型病毒载体。目前腺病毒、痘病毒和水泡型口炎病毒研究zui多，本文着重介绍腺病毒作为疫苗载体的优势和局限性。腺病毒载体技术研发主要以非复制型腺病毒研究为主，主要优势表现为：

（1）腺病毒的宿主范围广，且多数型别的腺病毒对人致病性低；

（2）腺病毒重组载体的构建技术相对成熟，生产成本相对低廉；

（3）腺病毒载体疫苗的储存条件方便灵活，可在4 ℃液体缓冲液中保存，或以冻干粉形式存在1年以上；

（4）接种相对简单灵活，可以有多种接种途径，病毒载体疫苗可通过肠道或呼吸道进行粘膜免疫，如口服、鼻腔接种等。

在疫苗构建中zui大的问题就是人体本身对腺病毒预存的免疫存在，xin冠病毒gan染重症患者多为老年人或有基础性疾病的人，这部分人免疫li比健康人弱，目前无法确定疫苗对这部分人是否能产生保护作用。目前国内只有康希诺生物股份公司重组xin型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）于2021年02月25日获批附条件上市。

DNA疫苗是在第yi代减毒疫苗、灭活疫苗和第二代亚单位疫苗基础上发展起来的第三代疫苗，属于核酸疫苗的一种。DNA疫苗相较于传统的疫苗研发技术，有非常明显的优势。

（1）DNA疫苗无gan染风险；

（2）DNA疫苗能在体内长期存在并产生持久的免yi应答；

（3）DNA疫苗生产方式相对简单、生产效率高、生产成本较低；

（4）由于干燥的DNA小粒在室温下相对稳定，不需要冷藏设备，故DNA疫苗的储存和运输更为方便。

除了上述的优势，DNA疫苗仍然有其需要解决的困难和挑战，

（1）DNA疫苗目的基因、载体和启动子的选择要慎重；

（2）存在潜在的安全风险，DNA 疫苗存在有部分或全部质粒序列整合到宿主基因组的风险，从而有可能导致抑ai基因失活或致ai基因ji活，或导致染色体不稳定（断裂和突变），所以质粒DNA 的持久性和稳定性需要在临床前进行有效的评估；

（3）DNA疫苗的递送系统屏障可能影响疫苗效果，需要选择合适的接种途径。目前， Inovio 公司与我国艾棣维欣公司合作共同推进的xin冠DNA 疫苗INO－4800 /pGX9501 已在中国进入Ⅱ期临床试验。

mRNA疫苗是核酸疫苗的一种，它的机制是通过将编码抗原蛋白的mRNA接种到宿主，然后在体内细胞中利用宿主的遗传物质进行表达合成抗原蛋白，通过抗原蛋白诱导和ji活机体的免疫系统产生免疫反应，从而达到预防和zhi疗疾病的目的。其独特的优势为:

（1）所有生产过程的监测和质控可以轻松实现；

（2）mRNA的研发和生产周期短，容易实现量产，疫苗的产能较高，这对快速应对全球范围的新发传染病至关重要，尤其是在目前xin冠肆虐的情况下有很重要的意义；

（3）mRNA由于自身的特性，免疫后能很快降解，安全风险较低；

（4）免疫效力好，能够同时诱导产生体液免疫和细胞免疫，在xin冠病毒免疫应答机制并不十分明确的情况下，同时激发两种免疫机制更有保障。

但mRNA在研发过程中也面临着挑战，其RNA自身的不稳定性会严重影响疫苗的效果；由于人工合成原料中的核酸类似物产生的毒性以及mRNA采用的包裹材料所产生的毒性导致mRNA疫苗存在毒性风险；mRNA 疫苗有引起周围宿主细胞的凋亡的风险，从而会引起一定强度的炎症反应；mRNA 化学合成和大规模生产的难度较大会限制其产能。辉瑞/BioNTech公司的mRNA疫苗已经于2020年12月31日被WHO加入紧急使用清单。国内复星医药与BioNTech（拜恩泰科）合作共同研发的mRNA疫苗已经进入Ⅱ期临床试验，该疫苗获批中国香港紧急使用认可，获批中国澳门特别许可进口批准。斯微生物公司的mRNA疫苗已经进入Ι期临床试验，沃森和艾博生物合作共同推进的mRNA疫苗已经进入Ⅲ期临床试验.

8种不同种类的技术平台都有各自的优势和局限性（如表二），在xin冠病毒全球大流行且暂时没有研发出xin冠病毒特xiao药的情形下，接种疫苗的是控制yi情的zui有效方式。疫苗的研发是迫在眉睫且重中之重的事情，需要从多技术平台并行研发，多途径加速研发。

表二：不同技术平台疫苗研发的优势和局限性

目前国内已经5种疫苗附加条件上市或者批准紧急使用，共有11种疫苗进入临床试验阶段。当下全球yi情尚未结束，印度yi情越演越烈尚未出现拐点，国内疫苗接种率较低（不足20%），暂未形成免疫屏障，一旦放开国门，国内未接种疫苗人群将会变得危险。目前国内疫苗日产量达400-500万剂，累计xin冠疫苗接种剂次已破亿，均无严重不良反应。小编在此呼吁大家响应国家号召，积极接种xin冠疫苗，为自己和家人的健康增添一份保障。